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| Ilustração dos comprimidos . Crédito: © georgejmclittle / Adobe Stock |
Quando uma fatia de massa viaja através do sistema digestivo, os trilhões de micróbios que vivem em nosso intestino ajudam o corpo a quebrar esse pão para absorver os nutrientes. Uma vez que o corpo humano não consegue digerir certas substâncias - por exemplo, todas as fibras importantes - os micróbios avançam para realizar a química que nenhum humano pode.
"Mas esse tipo de metabolismo microbiano também pode ser prejudicial", disse Maini Rekdal, estudante de pós-graduação no laboratório da professora Emily Balskus e autora principal de seu novo estudo publicado na revista Science . De acordo com Maini Rekdal, os micróbios intestinais também podem consumir medicamentos, muitas vezes com efeitos colaterais perigosos. "Talvez a droga não atinja seu alvo no corpo, talvez seja tóxica de repente, talvez seja menos útil", disse Maini Rekdal.
Em seu estudo, Balskus, Maini Rekdal e seus colaboradores da Universidade da Califórnia em São Francisco, descrevem um dos primeiros exemplos concretos de como o microbioma pode interferir no caminho pretendido de uma droga pelo corpo. Concentrando-se na levodopa (L-dopa), o tratamento primário para a doença de Parkinson, eles identificaram quais bactérias são responsáveis pela degradação da droga e como parar essa interferência microbiana.
A doença de Parkinson ataca as células nervosas do cérebro que produzem dopamina, sem as quais o corpo pode sofrer tremores, rigidez muscular e problemas de equilíbrio e coordenação. A L-dopa fornece dopamina ao cérebro para aliviar os sintomas. Mas apenas cerca de 1 a 5% da droga chega ao cérebro.
Este número - e a eficácia da droga - varia muito de paciente para paciente. Desde a introdução da L-dopa no final dos anos 1960, os pesquisadores sabem que as enzimas do corpo (ferramentas que realizam a química necessária) podem quebrar a L-dopa no intestino, impedindo que a droga atinja o cérebro. Assim, a indústria farmacêutica introduziu uma nova droga, a carbidopa, para bloquear o metabolismo indesejado da L-dopa. Em conjunto, o tratamento pareceu funcionar.
"Mesmo assim", disse Maini Rekdal, "há muito metabolismo inexplicável e muito variável entre as pessoas". Essa variação é um problema: a droga não é apenas menos eficaz para alguns pacientes, mas quando a L-dopa é transformada em dopamina fora do cérebro, o composto pode causar efeitos colaterais, incluindo desconforto gastrointestinal grave e arritmias cardíacas. Se menos da droga chega ao cérebro, os pacientes geralmente recebem mais para controlar seus sintomas, potencialmente exacerbando esses efeitos colaterais.
Maini Rekdal suspeita que micróbios podem estar por trás do desaparecimento de L-dopa. Uma vez que pesquisas anteriores mostraram que os antibióticos melhoram a resposta do paciente à L-dopa, os cientistas especulam que as bactérias podem ser as culpadas. Ainda assim, ninguém identificou quais espécies bacterianas poderiam ser culpadas ou como e por que elas comem a droga.
Então, a equipe Balskus iniciou uma investigação. A química incomum - L-dopa à dopamina - foi a primeira pista.
Poucas enzimas bacterianas podem realizar essa conversão. Mas, um bom número se liga à tirosina - um aminoácido similar ao L-dopa. E um, de um micróbio alimentar freqüentemente encontrado em leite e picles (Lactobacillus brevis), pode aceitar tirosina e L-dopa.
Usando o Projeto Microbioma Humano como referência, Maini Rekdal e sua equipe caçaram através do DNA bacteriano para identificar quais micróbios do intestino tinham genes para codificar uma enzima similar. Vários se encaixam em seus critérios; mas apenas uma cepa, Enterococcus faecalis (E. faecalis), comeu toda a L-dopa, todas as vezes.
Com esta descoberta, a equipe forneceu a primeira evidência forte que liga E. faecalis e a enzima das bactérias (tirosina descarboxilase ou TyrDC dependente de PLP) ao metabolismo da L-dopa.
E ainda, uma enzima humana pode e converte L-dopa em dopamina no intestino, a mesma reação que a carbidopa é projetada para parar. Então, por que, a equipe imaginou, a enzima E. faecalis consegue escapar do alcance da carbidopa?
Embora as enzimas humanas e bacterianas realizem exatamente a mesma reação química, a bacteriana parece um pouco diferente. Maini Rekdal especulou que a carbidopa pode não ser capaz de penetrar nas células microbianas ou a pequena variância estrutural pode impedir que o fármaco interaja com a enzima bacteriana. Se for verdade, outros tratamentos direcionados pelo hospedeiro podem ser tão ineficazes quanto a carbidopa contra maquinações microbianas similares.
Mas a causa pode não importar. Balskus e sua equipe já descobriram uma molécula capaz de inibir a enzima bacteriana.
"A molécula desativa esse metabolismo bacteriano indesejado sem matar as bactérias; está apenas mirando em uma enzima não essencial", disse Maini Rekdal. Este e compostos similares poderiam fornecer um ponto de partida para o desenvolvimento de novos medicamentos para melhorar a terapia com L-dopa em pacientes com Parkinson.
A equipe pode ter parado por aí. Mas em vez disso, eles empurraram ainda mais para desvendar um segundo passo no metabolismo microbiano da L-dopa. Depois que E. faecalis converte o medicamento em dopamina, um segundo organismo converte a dopamina em outro composto, a meta-tiramina.
Para encontrar este segundo organismo, Maini Rekdal deixou para trás as massas microbianas da massa mãe para experimentar uma amostra fecal. Ele sujeitou sua comunidade microbiana diversificada a um jogo darwiniano, alimentando dopamina a hordas de micróbios para ver o que prosperava.
Eggerthella lenta ganhou. Essas bactérias consomem dopamina, produzindo meta-tiramina como subproduto. Esse tipo de reação é desafiadora, mesmo para os químicos. "Não há como fazer isso na bancada", disse Maini Rekdal, "e antes não se conhecia nenhuma enzima que fizesse essa reação exata".
O subproduto da meta-tiramina pode contribuir para alguns dos efeitos colaterais nocivos da L-dopa; mais pesquisas precisam ser feitas. Mas, além das implicações para os pacientes de Parkinson, a nova química de E. lenta levanta mais questões: por que as bactérias se adaptariam ao uso da dopamina, que é tipicamente associada ao cérebro? O que mais os micróbios intestinais podem fazer? E esta química afeta nossa saúde?
"Tudo isso sugere que os micróbios do intestino podem contribuir para a variabilidade dramática que é observada em efeitos colaterais e eficácia entre diferentes pacientes que tomam L-dopa", disse Balskus.
Mas esta interferência microbiana pode não estar limitada à L-dopa e à doença de Parkinson. Seu estudo poderia criar trabalho adicional para descobrir exatamente quem está em nosso intestino, o que eles podem fazer e como podem afetar nossa saúde, para melhor ou para pior.
Fonte da história:
Materiais fornecidos pela Universidade de Harvard . Original escrito por Caitlin McDermott-Murphy. Nota: O conteúdo pode ser editado por estilo e tamanho.
Referência do Jornal :
Vayu Maini Rekdal, Elizabeth N. Bess, Jordan E. Bisanz, Peter J. Turnbaugh, Emily P. Balskus. Descoberta e inibição de uma via bacteriana intestinal interespecífica para o metabolismo da Levodopa . Science , 2019; 364 (6445): eaau6323 DOI: 10.1126 / science.aau6323
Micróbios intestinais comem nossa medicação
Resenha feita por AR NEWS.
Avaliação: 5
