Opções terapêuticas para o novo coronavírus COVID - 19 (2019-nCoV)

Opções terapêuticas em resposta ao surto de 2019-nCoV são urgentemente necessárias. Aqui, discutimos o potencial de redirecionar agentes antivirais existentes para o tratamento de 2019-nCoV, alguns dos quais já estão entrando em ensaios clínicos.

O novo coronavírus de 2019 (2019-nCoV) se espalhou rapidamente desde sua identificação recente em pacientes com pneumonia grave em Wuhan, China. Em 10 de fevereiro de 2020, o nCoV de 2019 foi relatado em 25 países em 4 continentes e> 40.000 casos foram confirmados, com um risco de mortalidade estimado de ~ 2%.

Infelizmente, ainda não foi aprovado nenhum medicamento ou vacina para o tratamento de coronavírus humanos. Várias opções podem ser consideradas para controlar ou prevenir infecções emergentes do 2019-nCoV, incluindo vacinas, anticorpos monoclonais, terapias baseadas em oligonucleotídeos, peptídeos, terapias de interferon e medicamentos de moléculas pequenas. No entanto, novas intervenções provavelmente levarão meses ou anos para serem desenvolvidas. Dada a urgência do surto 2019-nCoV, concentramo-nos aqui na potencial para adaptar existente agentes antivirais aprovados ou em desenvolvimento para o tratamento de infecções causadas por HIV, vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) e influenza 1 , baseado na experiência terapêutica com duas outras infecções causadas por coronavírus humanos: síndrome respiratória aguda grave (SARS) e síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS).

Características de 2019-nCoV

O 2019-nCoV é um beta-coronavírus de RNA de fita simples de envelope positivo, com sentido positivo. Semelhante ao SARS e MERS, o genoma de 2019-nCoV codifica proteínas não estruturais (como protease do tipo 3-quimotripsina, protease do tipo papaína, helicase e RNA polimerase dependente de RNA), proteínas estruturais (como glicoproteína de pico) e proteínas acessórias (Online Fig. 1).

Opções terapêuticas para o novo coronavírus COVID - 19 (2019-nCoV)

Fig. 1 Alvos potenciais de medicamentos para beta-coronavírus . a | Organização genômica de 2019-nCoV (ID de referência do GenBank: MN908947.3), indicando as regiões de codificação para proteínas que são alvos potenciais de drogas. b | Uma bolsa de ligação a medicamentos é destacada na RNA polimerase dependente de RNA da SARS (PDB: 6NUR, 3H5Y), visualizada usando PyMOL V1.7 ( https://pymol.org ). Também são mostradas estruturas químicas de quatro inibidores potenciais que interferem na RNA polimerase dependente de RNA de 2019-nCoV. 3CL, tipo 3-quimotripsina; HCV, vírus da hepatite C; ORF, quadro de leitura aberto; RSV, vírus sincicial respiratório. Os filmes de proteínas estão disponíveis em www.virusface.com .

As quatro proteínas não estruturais mencionadas acima são enzimas-chave no ciclo de vida viral, e a glicoproteína de espigão é indispensável para interações receptor-célula vírus durante a entrada viral 2 . Portanto, essas cinco proteínas foram reconhecidas como alvos atraentes para o desenvolvimento de agentes antivirais contra SARS e MERS 2 .

As análises iniciais das sequências genômicas de 2019-nCoV indicam que os locais catalíticos das quatro enzimas 2019-nCoV que podem representar alvos antivirais são altamente conservados e compartilham um alto nível de similaridade de sequência com as enzimas SARS e MERS correspondentes 3 . Além disso, as análises estruturais de proteínas sugerem que as principais bolsas de ligação a drogas em enzimas virais provavelmente são conservadas em 2019-nCoV, SARS e MERS 3 . Portanto, é razoável considerar reaproveitar os inibidores existentes de MERS e SARS para 2019-nCoV. A seguir, discutimos candidatos selecionados com foco em medicamentos aprovados ou agentes experimentais que já foram testados em ensaios clínicos para outras doenças 4. A Tabela 1 suplementar fornece uma lista mais longa de agentes anti-coronavírus, incluindo compostos pré-clínicos que podem ser considerados para triagem ou pontos de partida para a otimização de agentes antivirais contra 2019-nCoV.

Potenciais candidatos a redirecionamento para 2019-nCoV

Agentes viralmente direcionados. Análogos de nucleosídeo aprovados (favipiravir e ribavirina) e análogos de nucleosídeos experimentais (remdesivir e galidesivir) podem ter potencial contra 2019-nCoV. Análogos de nucleosídeos na forma de derivados de adenina ou guanina têm como alvo a RNA polimerase dependente de RNA e bloqueiam a síntese de RNA viral em um amplo espectro de vírus de RNA, incluindo coronavírus humanos 4 . O favipiravir (T-705), um análogo da guanina aprovado para o tratamento da influenza, pode inibir efetivamente a RNA polimerase dependente de RNA dos vírus de RNA, como influenza, Ebola, febre amarela, chikungunya, norovírus e enterovírus 4 , e um estudo recente relatou sua atividade contra 2019-nCoV (CE 50  = 61,88 μM em células Vero E6) 5. Os pacientes com 2019-nCoV estão sendo recrutados em estudos randomizados para avaliar a eficácia do favipiravir mais interferon-α ( ChiCTR2000029600 ) e favipiravir mais baloxavir marboxil (um inibidor da influenza aprovado visando a endonuclease dependente de tampa) ( ChiCTR2000029544 ). A ribavirina é um derivado da guanina aprovado para o tratamento do HCV e do vírus sincicial respiratório (RSV) que foi avaliado em pacientes com SARS e MERS, mas seus efeitos colaterais, como anemia, podem ser graves em altas doses 2e se ele oferece potência suficiente contra 2019-nCoV é incerto. O remdesivir (GS-5734) é um pró-fármaco fosforamidato de um derivado de adenina com uma estrutura química semelhante à do tenofovir alafenamida, um inibidor aprovado da transcriptase reversa do HIV. O remdesivir possui atividades de amplo espectro contra vírus de RNA, como MERS e SARS, em culturas celulares e modelos animais, e foi testado em um ensaio clínico para o Ebola. Um estudo recente relatou que o remdesivir inibiu 2019-nCoV (EC 50  = 0,77 μM em células Vero E6) 5 , e um paciente dos EUA com 2019-nCoV se recuperou após receber remdesivir intravenoso em 6 de janeiro. Dois estudos de fase III foram iniciados no início de fevereiro para avaliar o remdesivir intravenoso (200 mg no dia 1 e 100 mg uma vez ao dia por 9 dias) em pacientes com 2019-nCoV ( NCT04252664 e NCT04257656 ), com datas de conclusão estimadas em abril de 2020. Galidesivir ( BCX4430), um análogo da adenosina que foi originalmente desenvolvido para o HCV, está atualmente em estudos clínicos em estágio inicial, avaliando sua segurança em indivíduos saudáveis e sua eficácia contra a febre amarela , e demonstrou atividades antivirais em estudos pré-clínicos contra muitos vírus de RNA, incluindo SARS e MERS 2 .

Inibidores da protease aprovados, incluindo disulfiram, lopinavir e ritonavir, foram relatados como ativos contra SARS e MERS. Foi relatado que o dissulfiram, um medicamento aprovado para tratar a dependência do álcool, inibe a protease semelhante à papaína de MERS e SARS em culturas de células (Tabela Suplementar 1), mas faltam evidências clínicas. Ensaios clínicos (por exemplo, ChiCTR2000029539 ) foram iniciados para testar inibidores da protease do HIV, como lopinavir e ritonavir, em pacientes infectados com 2019-nCoV. Inicialmente, hipotetizou-se que o lopinavir e o ritonavir inibiam a protease semelhante à 3-quimotripsina da SARS e MERS e pareciam estar associados a melhores resultados clínicos de pacientes com SARS em um estudo aberto não randomizado 2. No entanto, é discutível se os inibidores da protease do HIV poderiam inibir efetivamente as proteases do tipo 3-quimotripsina e do tipo papaína de 2019-nCoV. A protease do HIV pertence à família das proteases aspárticas, enquanto as duas proteases do coronavírus são da família das proteases da cisteína. Além disso, os inibidores da protease do HIV foram especificamente otimizados para ajustar a simetria C2 no local catalítico do dímero da protease do HIV, mas essa bolsa simétrica em C2 está ausente nas proteases do coronavírus. Se os inibidores da protease do HIV alteram as vias do hospedeiro para interferir indiretamente nas infecções por coronavírus, sua potência permanece uma preocupação.

A glicoproteína de pico também é um alvo promissor. A griffithsin, uma lectina derivada de alga vermelha, liga-se a oligossacarídeos na superfície de várias glicoproteínas virais, incluindo a glicoproteína 120 do HIV e a glicoproteína 2 do pico da SARS-CoV . A Griffithsin foi testada nos estudos da fase I como um gel ou um enema para prevenção do HIV, mas os sistemas de potência e administração de inibidores de pico devem ser reavaliados para o tratamento ou prevenção de 2019-nCoV.

Agentes direcionados ao host . O interferon alfa-2a e -2b peguilado, aprovado para o tratamento do HBV e do HCV, pode ser usado para estimular respostas antivirais inatas em pacientes infectados com 2019-nCoV, e foram iniciados ensaios envolvendo interferons, como um teste testando o anti-aprovado Combinação de HCV de um interferão peguilado mais ribavirina ( ChiCTR2000029387 ). No entanto, não está claro se um interferon peguilado e um composto nucleosídeo poderiam agir sinergicamente contra 2019-nCoV. Devido a múltiplos efeitos adversos associados às terapias subcutâneas com interferon, sua avaliação deve ser monitorada de perto e pode ser necessária redução da dose ou descontinuação da terapia.

Os agentes de moléculas pequenas aprovados para outras doenças humanas podem modular as interações vírus-hospedeiro de 2019-nCoV. Um modulador imunológico aprovado, a cloroquina, mostra efeitos inibitórios contra 2019-nCoV (EC 50  = 1,13 μM em células Vero E6) 5 e está sendo avaliado em um ensaio aberto ( ChiCTR2000029609 ). A nitazoxanida, aprovada para tratamento de diarréia, também pode inibir 2019-nCoV (EC 50  = 2,12 μM em células Vero E6) 5 . A eficácia antiviral de tais agentes precisa ser avaliada em estudos clínicos. Também vale ressaltar que, embora muitas tentativas tenham sido feitas para desenvolver pequenas moléculas direcionadas ao hospedeiro contra infecções virais nos últimos 50 anos, apenas o maraviroc obteve aprovação da FDA para o tratamento do HIV1 .

A rápida identificação de intervenções eficazes contra 2019-nCoV é um grande desafio. Dado o conhecimento disponível sobre seus perfis de segurança e, em alguns casos, a eficácia contra os coronavírus intimamente relacionados, a redefinição dos agentes antivirais existentes é uma estratégia de curto prazo potencialmente importante para combater o 2019-nCoV. Os ensaios de fase III do remdesivir foram iniciados e muitos outros estudos estão sendo estabelecidos na China para testar várias opções de tratamento, como umifenovir, oseltamivir e ASC09F (Tabela Suplementar 1). Além disso, mais de 50 inibidores de MERS e / ou SARS existentes, como galidesivir, inibidores de protease GC813 e composto 3k, inibidor de helicase SSYA10‑001 e análogo nucleosídeo pirazofurina (Tabela Suplementar 1) podem ser rastreados contra 2019-nCoV por instalações que possuam capacidade adequada deOs valores 50 e IC 50 dos inibidores existentes de MERS e / ou SARS estão principalmente na faixa micromolar, e provavelmente é necessária uma otimização adicional de suas atividades contra 2019-nCoV antes que os agentes estejam prontos para a avaliação clínica.

Com os esforços em andamento para impedir a disseminação de 2019-nCoV em todo o mundo, esperamos que o surto diminua em alguns meses, como ocorre com SARS e MERS. No entanto, o surto enfatizou a necessidade urgente de esforços renovados para desenvolver agentes antivirais de amplo espectro para combater os vírus coronarianos.

Fonte:https://www.nature.com/articles/d41573-020-00016-0